El CSIC diseña unas moléculas sintéticas que reparan en el laboratorio una alteración frecuente en el autismo

Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), han identificado moléculas capaces de corregir un error en la lectura del gen CPEB4 en cultivos celulares. Este gen, que produce una proteína que regula otros genes del cerebro, está implicado en muchos casos de autismo idiopático (sin causa genética conocida). El hallazgo, ya patentado por el CSIC y la UAM, abre nuevas perspectivas para futuras investigaciones con potencial terapéutico, avanzan los investigadores.

Estas moléculas son 'oligonucleótidos antisentido', unas pequeñas secuencias sintéticas de ARN que actúan como parches para corregir errores en el procesamiento del material genético. En este caso, están diseñados para unirse al ARN mensajero del gen CPEB4 y asegurar que se produzcan las proteínas correctas. El trabajo, publicado en la revista NAR Molecular Medicine, ha sido liderado por Lourdes Ruiz Desviat y José Javier Lucas, en colaboración con investigadores de la University of Southern Denmark.

Los trastornos del espectro autista (TEA) son alteraciones del desarrollo del cerebro que afectan, aproximadamente, a una de cada 100 personas. Se caracterizan por presentar dificultades en la interacción social y un interés restringido a ciertas actividades. Aunque en un pequeño porcentaje de casos se detecta una mutación genética concreta, en la mayoría de los casos (autismo idiopático) no se conoce una causa genética o ambiental clara.

Material genético

Las moléculas patentadas son pequeñas secuencias sintéticas de ARN (oligonucleótidos antisentido) que actúan como parches para corregir errores en el procesamiento del material genético. En este caso, especifican, están diseñadas para unirse al ARN mensajero del gen CPEB4 y asegurar que se produzcan las proteínas correctas.

Esta alteración se observa en personas con la forma más común de autismo, el idiopático, cuya causa genética es desconocida

El ARN mensajero, detalla el CSIC, es la instrucción que permite la fabricación de proteínas. Si el ARN del gen CPEB4 no se procesa correctamente, se omite un pequeño fragmento llamado microexón, lo que interfiere en la producción de proteínas esenciales para el cerebro. Esta alteración se observa en personas con la forma más común de autismo, el idiopático, cuya causa genética es desconocida.

Un estudio anterior del CBM publicado en la revista Nature demostró que en el autismo idiopático hay un defecto en el procesamiento del ARN del gen CPEB4. Como resultado, una pequeña porción del ARN del gen CPEB4, un microexón de 24 nucleótidos, no se incluye correctamente en el cerebro de los pacientes. También vieron que la falta del microexón de CPEB4 lleva a una expresión deficitaria de muchos de los genes de riesgo de autismo.

Reto terapéutico

Encontrar maneras de revertir el incorrecto procesamiento del ARN de CPEB4 era un reto terapéutico. Su objetivo era conseguir que el microexón se incluyera en su justa medida. "Hicimos un barrido de las secuencias genómicas que flanquean el microexón de CPEB4 y diseñamos oligonucleótidos antisentido candidatos a modificar la inclusión de estos 24 nucleótidos", explica Ainhoa Martínez, primera firmante del nuevo artículo.

"Al principio encontramos oligonucleótidos antisentido que producían el efecto contrario al deseado y que, aunque no tendrían utilidad terapéutica, nos permitieron conocer un poco mejor los mecanismos biológicos que regulan la inclusión de los microexones". Algo que aún no se conoce por completo, se precisa.

Esquizofrenia

El efecto deseado lo consiguieron con oligonucleótidos antisentido que bloquean parcialmente el tramo del ARN de CPEB4 siguiente al microexón. "Es una manera de ralentizar el procesamiento del ARN, de manera que da más opciones a las neuronas para que acaben incluyendo el microexón", añade Lourdes Ruiz Desviat. "Estas moléculas sí tienen el potencial terapéutico deseado y ya han dado lugar a una patente". Además, la aplicación futura de estas moléculas podría no estar restringida al autismo, ya que una alteración equivalente del microexón de CPEB4 fue observada también en la esquizofrenia.

El hallazgo representa un primer paso hacia una posible terapia, pero los investigadores advierten que aún queda mucho por hacer. "Es solo la prueba de concepto en un modelo celular. Ahora debemos hacer estudios preclínicos en modelos animales para demostrar que somos capaces de hacer llegar esas moléculas al cerebro y que allí hagan el mismo efecto", concluye José Javier Lucas.

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