«Ahora es más común hacer trasplantes a pacientes mayores de 70 años»

El doctor cordobés Rafael Duarte Palomino, jefe del servicio de Hematología y Hemoterapia del hospital Puerta del Hierro de Madrid, ha sido el presidente del reciente 52º congreso anual de la EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation), de la Sociedad Europea de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular. ¿Qué principales resultados ha deparado este relevante congreso?

Esta sociedad, aunque en origen sea europea, es la mayor sociedad internacional con centros de trasplante y miembros de todo el mundo y el congreso ha sido el mayor congreso global de nuestro ámbito de especialidad en trasplante y terapia celular. Se ha celebrado por primera vez en Madrid, con unos 6.000 participantes de 95 países de todo el mundo, con 554 ponentes internacionales, 187 sesiones y más de 1.600 comunicaciones científicas. Junto al congreso médico, hemos celebrado también el 42º congreso anual del Grupo Europeo de Enfermería de Trasplante, el 20º Día del Paciente, Familia y Donante y otras reuniones dirigidas a gestores de datos, a gestores de calidad, a farmacéuticos, a psicooncólogos, a científicos de laboratorio, a hematólogos en formación, que son todos parte integral de los equipos multidisciplinares con los que trabajamos en trasplante y terapia celular. Además, este año han participado estudiantes de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid, como Young EBMT Ambassadors.

¿Cuánto tiempo lleva vinculado al hospital Puerta del Hierro de Madrid?

Tras casi 8 años fuera de España, en Boston y en Londres, y casi una década en Barcelona, me incorporé al hospital Puerta de Hierro en junio de 2015. Soy jefe de servicio de Hematología desde septiembre de 2019 y también profesor titular universitario de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid. Me parece que la movilidad profesional, sobre todo en las fases iniciales de formación, tiene muchas cosas positivas. De hecho, este es el séptimo hospital en el que trabajo desde que terminé la carrera y mi doctorado en Córdoba, y mi compromiso real en todos estos años, más que a ningún centro concreto, ha estado siempre vinculado a las personas, a los equipos y a los proyectos. Por otro lado, soy responsable del Grupo de Investigación en Hematología, un grupo consolidado del Instituto de Investigación Sanitaria Puerta de Hierro–Segovia de Arana, y soy el responsable técnico y persona cualificada de la Unidad de Producción Celular GMP del Servicio de Hematología.

"Ya tenemos resultados en miles de pacientes en vida real de la inmunoterapia del cáncer, representada por las células CAR-T"

¿Qué avances se están consiguiendo en los últimos años para el abordaje de las enfermedades hematológicas? ¿La esperanza está en las técnicas CAR-T?

Si tuviera que seleccionar el pódium de los tres avances más relevantes, me centraría en los nuevos desarrollos en inmunoterapia y terapias CAR, en la terapia génica en enfermedades congénitas y en la aplicación de la inteligencia artificial (IA) al manejo de nuestros pacientes. La inmunoterapia del cáncer, representada por las células CAR-T, tal vez deba constar en primer lugar por número de trabajos y líneas de desarrollo, no solo por el impacto que ya han tenido en las indicaciones iniciales en linfomas y en leucemias de los que ya tenemos resultados en miles de pacientes en vida real, sino por el desarrollo de nuevas generaciones de células CARs: con nuevas dianas en otros tipos de cáncer hematológico, en neoplasias de otros órganos, y en enfermedades no tumorales, sobre todo patologías autoinmunes; CARs de nueva generación que liberan citoquinas, a los que se llama ‘TRUCKs’ (camión), porque vienen cargados con estas citoquinas, y CARs de nueva generación que ya no requieren la extracción previa de las células T de los pacientes para reprogramarlas en el laboratorio, con el esfuerzo y retraso que potencialmente supone, sino en los que los virus o nanopartículas lipídicas se administran directamente a los pacientes y la reprogramación de los linfocitos T se realiza en vivo en el propio paciente. Junto a los CARs, los anticuerpos biespecíficos también están suponiendo un gran avance para algunas neoplasias, y sin duda, el trasplante hematopoyético, que es la primera inmunoterapia celular desde hace más de seis décadas y sigue siendo la más importante, la más utilizada y la que ofrece opciones de curación a más pacientes con distintas neoplasias hematológicas. En segundo lugar, la consolidación de la terapia génica permite curar enfermedades hereditarias causadas por errores congénitos, desde inmunodeficiencias primarias a hemoglobinopatías o enfermedades metabólicas. Son enfermedades mucho menos frecuentes que las tumorales, pero son fundamentalmente pediátricas y permiten cambiar, con tecnología muy avanzada, la historia natural de la vida de estos pacientes. Y finalmente, los avances en la aplicación de la IA a las enfermedades hematológicas están abriendo nuevas oportunidades y mejoras en el manejo de los pacientes, en un diagnóstico más rápido y eficiente, en un manejo terapéutico que incorpore la creciente cantidad de información disponible e incluso en la investigación en nuevas terapias mediante generación de datos sintéticos con IA que permitan proporcionar evidencia de eficacia en enfermedades y grupos de pacientes en los que los ensayos clínicos convencionales tienen limitaciones. De hecho, el Premio Van Bekkum al mejor trabajo de investigación del congreso EBMT de este año en Madrid ha sido para un trabajo de IA en pacientes tratados con CAR-T.

En cuanto a los trasplantes hematopoyéticos, ¿están aumentando? Y ¿en qué porcentaje de media se recurre a un hermano o hermana del paciente, a otro familiar o a un donante no emparentado?

Como hemos revisado también en el congreso que se acaba de celebrar, la actividad de trasplante hematopoyético alogénico (de un donante) sigue aumentando. El incremento anual es superior al 5%, con más de 27.000 trasplantes anuales en Europa, de los que más de 1.500 en España. Los donantes más frecuentes son los donantes voluntarios no familiares, más de 10.000; seguidos de los donantes familiares, tanto hermanos compatibles, que se mantienen estables en torno a los 5.000 anuales, como familiares no compatibles o haploidénticos, que alcanzan los 4.000. Por otro lado, el trasplante de cordón dual o ‘haplocord’ es una estrategia que creó el equipo del hospital Puerta de Hierro hace años bajo la dirección del profesor Manuel N. Fernández. La limitación principal del trasplante de cordón es que tarda más en implantar que los de otros donantes, al menos una semana más, lo que supone un riesgo más prolongado de infecciones y otras complicaciones. Esto ocurre porque los cordones son de pequeño volumen y tienen menos células que las que se pueden obtener en donantes adultos. La estrategia de Puerta de Hierro combina un cordón umbilical con la infusión adicional de células hematopoyéticas muy purificadas de un donante no compatible. Estas células del otro donante prenden rápido. Cuando el cordón implanta las elimina y las reemplaza, pero para el paciente, lo importante es que la recuperación de las defensas, primero del donante accesorio y luego del cordón, no se retrase. Esta estrategia se ha exportado a muchos centros de trasplante tanto españoles como de todo el mundo. El cordón umbilical, no obstante, siempre ha sido una fuente de progenitores para trasplante relativamente minoritaria comparada con los otros tipos de injerto antes citados. Los de cordón no alcanzan más del 6% del total de trasplantes, incluso en las épocas de más uso, y limitado a pocos centros con experiencia para llevarlos a cabo. Desde el desarrollo de los trasplantes haploidénticos, la necesidad de recurrir al cordón umbilical es mucho menor.

"Los avances en la aplicación de la IA a las enfermedades hematológicas están abriendo nuevas oportunidades y mejoras en el manejo de los pacientes"

¿Se está incrementando el diagnóstico de este tipo de enfermedades hematológicas por algún motivo concreto, como pueda ser la mayor esperanza de vida?

Formalmente, la incidencia y prevalencia no están aumentando de forma relevante. Lo que sí pasa es que, al aumentar la esperanza de vida y las opciones terapéuticas para pacientes más mayores, ahora el grupo de pacientes a los que tratamos de manera activa sí que está creciendo.

¿Existe una edad límite para tratar las enfermedades hematológicas o para hacer trasplantes?

La edad cronológica cada vez está pasando más a un segundo plano. Evaluamos en paralelo escalas geriátricas y de fragilidad que nos permiten determinar mejor si los pacientes están en una situación de salud y de funcionalidad que los haga buenos candidatos a tratamientos intensivos, incluido el trasplante. No hace mucho que los mayores de 65 años quedaban en principio excluidos de estos tratamientos y, sin embargo, ahora es muy común hacer trasplantes de donante a pacientes mayores de 70 años, seleccionados con buena situación funcional. Afortunadamente, junto a las mejoras de los tratamientos de soporte y de manejo de las complicaciones, el aumento de esperanza de vida se asocia con una mejora del estado físico y funcional de los adultos mayores. Por último, el desarrollo de nuevos tratamientos más dirigidos, más selectivos, también permite tratar de forma efectiva a pacientes mayores, incluso a aquellos que no pueden recibir tratamientos demasiado intensivos.

¿Cuántos trasplantes hematopoyéticos ha realizado hasta la actualidad el hospital Puerta del Hierro?

Llevamos más de 1.400 trasplantes, de los que cerca de 200 son de cordón umbilical y más de dos tercios son de donantes alogénicos, porque asistimos a pacientes de Madrid y también derivados de otras zonas y de otras provincias para trasplantes alogénicos complejos.

"Como alumno de la Facultad de Medicina de Córdoba, yo nací como médico en Reina Sofía"

Durante la pandemia estuvo trabajando en el Puerta del Hierro en un avance para frenar el covid-19, antes de que surgieran las vacunas. ¿En qué consistió?

Una pandemia por un virus nuevo, como fue el caso del covid-19, fue una emergencia médica. En estas condiciones, el plasma de pacientes convalecientes que han superado la infección, que tiene elementos de su respuesta inmune que los ha protegido de manera eficaz, sus anticuerpos, es un producto potencialmente muy útil, y rápidamente disponible, para transferir parte de esa respuesta inmune eficaz a nuevos pacientes. Era una opción de tratamiento muy cercana al trabajo de los hematólogos, que somos los que manejamos los productos sanguíneos y las terapias transfusionales. Justo en marzo de 2020 se tenía que haber celebrado el congreso de la EBMT que ahora ha acogido Madrid, pero se canceló por la pandemia, y en cuestión de unas pocas semanas, cambiamos totalmente el foco, encontramos la financiación y escribimos el ensayo. El 2 de abril de 2020 se recogió el plasma del primer donante para el ensayo y el 4 de abril se trató el primer paciente. No puedo dejar de mencionar a la doctora Cristina Avendaño, jefe del Servicio de Farmacología Clínica de Puerta de Hierro, que compartió conmigo la responsabilidad de ser investigadores principales del ensayo; al doctor José Luis Bueno, responsable del servicio de transfusión de mi servicio y experto en la materia, y a muchos otros colegas hematólogos, infectólogos, intensivistas, y a los equipos de más de 30 hospitales y centros de transfusión de toda España, con quienes pudimos demostrar que el plasma de donantes convalecientes, administrado de forma precoz en pacientes hospitalizados no críticos, podía reducir la progresión hacia formas más graves de la enfermedad, es decir, evitar complicaciones importantes como la necesidad de ventilación o el fallecimiento en un grupo relevante de pacientes. Y también mostraba que en los pacientes con formas más graves, en pacientes críticos, había que buscar otras opciones porque el plasma no era suficientemente eficaz. Durante la pandemia, decenas de miles de pacientes en todo el mundo recibieron plasma fuera de estudios controlados, sin obtener, en general, conclusiones claras y con pacientes pertenecientes a grupos que luego aprendimos que probablemente no se beneficiaban del tratamiento. Si una pequeña proporción de esos pacientes hubiera participado en ensayos, la evidencia se habría generado mucho antes. En base a esta experiencia, también hicimos durante la pandemia otro ensayo para tratar a pacientes críticos con distrés respiratorio en formas graves de covid con terapia celular, con células mesenquimales, también con resultados positivos en este grupo de pacientes. Afortunadamente, el desarrollo de nuevas vacunas y nuevos antivirales, también en ensayos clínicos, cambió definitivamente el curso de la pandemia.

El hospital Reina Sofía de Córdoba celebra este año su 50 aniversario. ¿Qué recuerdos tiene de sus inicios en el hospital y qué le parece la labor que está llevando a cabo y también el Imibic?

Como alumno de la Facultad de Medicina de Córdoba, yo nací como médico en Reina Sofía. Mis primeros recuerdos son de pasar consulta desde segundo de carrera en el Hospital Provincial con el doctor Joaquín Añón, un gran médico, tristemente fallecido; la emoción de entrar como alumno interno de Patología General con el doctor Pedro Sánchez Guijo, y con el gran equipo que lideraba; de vincularme al equipo de enfermedades infecciosas en plena eclosión del sida de la mano del doctor José María Kindelán; de las clases del doctor Francisco Pérez Jiménez, y de tantos otros profesores. Recuerdo a su vez aprender a hacer experimentos en el laboratorio de investigación de la mano de Rafa Ramírez, con todos aquellos investigadores que poblábamos el laboratorio de investigación años antes de que se creara el Imibic o mi primera referencia de lo que debía ser un ‘clinical-scientist’, con Mariano Rodríguez Portillo. Recuerdo igualmente a Carmeli García, una gran mujer que ponía su vida y su casa al cuidado de los familiares de los pacientes donde los servicios sanitarios no llegaban y, que desde su compromiso, influyó muy directamente en mi vocación como médico. Ytambién a mis compañeros de entonces Paco Bravo o Rafa Palomares, de los que sigo siendo amigo y que me siguen manteniendo vinculado con el hospital. La estela de Reina Sofía llega lejos. Me acompaña a mí y a los cordobeses José Luis Lucena o Aurelio Moreno, que trabajan conmigo en el Puerta de Hierro. En su 50º aniversario, solo puedo enviar mi más calurosa felicitación al Reina Sofía y a todos sus profesionales, por ser un referente asistencial y científico en Andalucía y en España, y agradecer todo lo que ha aportado también a quienes, como yo, tuvimos la suerte de aprender en sus pasillos. Mi deseo de que sigan muchos años más de excelencia y servicio

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